"Institución académica creada en el siglo XVI cuya vida transcurre, con altibajos derivados de su precariedad económica, hasta el siglo XX. Es, de todas las universidades vascas, la que alcanzó mayor continuidad, acogiendo a estudiantes de las tres Vascongadas y Navarra además de algunos de la Cornisa Cantábrica y lugares cercanos.
La creación del Colegio Mayor y Universidad de Sancti Spiritus (1533) se debió a la voluntad fundadora del oñatiarra Rodrigo Mercado y Zuazola, eclesiástico de vasta erudición, doctor en ambos derechos, Inquisidor, Obispo de Ávila, asesor del Virrey de Navarra y de la Corona española, además de Presidente de la Chancillería de Granada. El mismo fundador, temeroso de los recelos de las otras Universidades, gestionó la bula de Paulo III del 23 de abril de 1540 que otorgó a la nueva entidad los mismos fueros e inmunidades de que disfrutaban las de Bolonia, Salamanca, París, Valladolid y Alcalá. Aprobó en 1541 las propuestas de rector y colegiales que le hizo la villa y al mismo tiempo, envió a ésta la expresada bula pontificia. Por escritura del 7 de febrero de 1543, hizo donación de todos sus bienes a este Colegio para su dotación, y por la que otorgó el 31 de agosto de 1545 cedió a Carlos V y sus sucesores el patronato de este Colegio. Su intención fue crear:
"un collegio en que haya maestros y estudiantes que sean naturales de esa villa y de toda la tierra bascongada adonde se lea gramatica y artes y canones y aya exercicio de letras".
La institución sería erigida con sus bienes y rentas, como heredera universal de un patrimonio que no podía ser enajenado ni siquiera en caso de urgente necesidad. Mercado hacía entrega asimismo de su biblioteca privada:
"enbio ansimismo la maior parte de nra libraria de la qual tengo hecha donacion al collegio que en buena ora se ubiere de hazer. Yo querría a que todo ello se pusiese en lugar seguro y este me paresce que seria el monasterio de las beatas de gubicoa por mi amor que todos deis orden en ello y que se ponga como conviene y que se ponga en lugar alto y seco porque los libros y plata en lugares humidos se pierden luego".
El Colegio reunía a doce colegiales-profesores de la Universidad; dos debían de ser de Oñati, dos de Guipúzcoa, dos de Vizcaya, dos de Alava y los restantes de Castilla, Aragón, León, Navarra y Portugal" (Estornés, 2022)
